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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

不寻常的年头 不寻常的坚持******

　　作者：尹　鸿　梁君健

　　没有最不寻常，只有更不寻常，2022年之于中国电影便是如此。虽然开年以《长津湖之水门桥》《奇迹·笨小孩》等影片开了一个闪亮的头，但随着疫情的起起伏伏、国际国内局势的复杂多变，以及观影行为和观众习惯的渐渐分化，全年电影市场的整体走势风风雨雨，年度票房总量不仅不足疫情前的50%，甚至也远低于2021年全年，电影生产创作供应端数量骤降，中国电影发展陷入了一个不期而至的“低谷”。但是，中国电影界依然在这种不寻常的考验中，以对时代的责任、对观众的热忱、对文化的担当，努力奉献了一批优秀的电影作品，为大众提供精神力量，为电影带来发展动力，为未来创造复苏信心。主流价值与商业类型之间的结合出现了新的探索方向，电影类型更加具有中国式的丰富性和本土性，一些影片在生活的琐碎和艰难中传达了一种“无情世界的感情”，一批青年创作者在现实主义关怀、现代电影美学探索、现代社会心理表达上日趋成熟。这一年，不仅为我们留下了一批质量上乘的电影精品，也进一步凝聚了行业共识，为电影复苏带来春的信息。

　　主旋律电影探索美学方法新突破

　　2022年，围绕党的二十大和“这十年”的主题，中国电影用自己的方式呼应着大时代的要求。2022年上映的主旋律影片数量众多，它们在艺术手法和市场接受等方面逐渐成熟，既有《长津湖之水门桥》《万里归途》《平凡英雄》这类瞄准商业制作的主流大片，也有《何叔衡》《望道》《邓小平小道》这类各具特色的人物传记影片，在全年的各个重要档期中均发挥了核心价值观的引领作用。

　　《万里归途》作为我国首部外交官撤侨题材影片，累计票房15.85亿元，成为今年国庆档“一枝独秀”的国产电影。相比于《战狼2》《红海行动》这两部以军事动作片为基本形态的同题材作品，该片讲述的是手无寸铁的外交官的故事。在这部归乡母题的现实主义作品中，创作者不仅深入刻画出主要角色的内在矛盾，为故事的转折提供了充分动机，而且在讲述撤侨故事的同时充分展现了当地的风土人情，并围绕跨文化的理解与交流建立起有力的人物关系和支线情节。家国情怀与跨文化叙事的交织，真切地体现出人类命运共同体的精神。该片突破军事动作片的模式，以人物塑造、情感关系、情节剧叙事为核心，加上一流的电影制作水平，体现了主流电影的新走向。

　　由徐克指导的《长津湖之水门桥》则沿袭了动作片模式，体现了中国主流电影的工业化水平，视听风格更加完整。除了对战斗场景等动作戏的精彩呈现外，该片还注意雕琢人物之间的情感，通过小动作和表情细节传递温情。同期上映的《狙击手》提供了抗美援朝题材的另一种表达方式，在小场景和普通人物身上发掘戏剧性和意义感。影片以抗美援朝战争后期“冷枪冷炮”运动中的狙击英雄张桃芳为原型，塑造了狙击五班一群年轻人的英雄形象。影片虽然在历史质感与战斗传奇的融合上还存在诸多可以完善的方面，但它证明在大投入、大场面之外，主流电影还有更多创作道路可以探索和选择。

　　此外，抗疫题材电影《穿过寒冬拥抱你》《你是我的春天》，表现社会主义人道主义主题的《平凡英雄》，表现相濡以沫的大中华情怀的《海的尽头是草原》等影片，都在不同题材、不同类型、不同风格上精心开掘，拓展了主旋律电影的表现空间和表达形式。特别是《邓小平小道》讲述了邓小平一家在“文革”期间被下放江西劳改三年多期间的故事。虽然这是在党和国家的历史上已有公论的一段历史，但创作者充分挖掘人物的历史细节，成功塑造了多元化的人物关系。在描摹伟人普通一面的同时，也通过碎片化的叙事抽象出改革开放的历史动力之源，在领袖人物传记片方面成为不可多得的优秀作品。

　　主旋律电影在大投入、大制作之外，在青春励志、伦理亲情、人物传记等方面，这一年都体现出电影创作者对既有创作经验的自觉突破，虽然各自在人物塑造的丰满性、艺术完成度和情感表达的充分性，特别是历史还原度、情节的合理性等方面都尚待完善，但是这种突破创新的自觉性恰恰是中国电影最大的动力。

　　现实主义聚焦烟火人间的爱与希望

　　现实主义创作在近年来显现出一种趋势：一方面，现实的苦难和矛盾不能回避；另一方面，生活的意义和人生的梦想必须坚持。不沉溺于现实，不虚韬着梦想，中国电影呈现出新的创作气象。

　　文牧野继《我不是药神》之后的第二部影片《奇迹·笨小孩》讲述了易烊千玺饰演的景浩独自带着年幼的妹妹在深圳生活，并希望通过废旧手机零件回收这一行当来凑出妹妹高昂的手术费。影片生动地展现出普通人在面对困境的过程中的守望相助和对美好生活的向往。而当这种力量遇到了改革开放提供的机遇时，就能够释放出巨大的发展潜力。这既是对改革开放深圳腾飞过程的电影化的叙述，也是对真正来自人民的伟大力量的致敬。

　　如果说《奇迹·笨小孩》是用青年人和普通百姓在改革开放大背景下追求生活梦想为励志主题的话，那么《人生大事》则是通过“一地鸡毛”的凡人琐事表达了人与人之间的冲突、沟通、理解，最终表达了一种超越血缘亲情的“无情世界的感情”。朱一龙饰演的莫三妹是一位从事传统丧葬行业的年轻人，处理的是与死亡有关的禁忌性的事务。影片关注底层生活，但并未一味苦情化，而是准确把握住悲喜之间的情绪节奏，有感动但不压抑，在烟火气十足的社会情境里，小人物的艰辛生活中透露出一种简单得让人感动的爱和温暖。

　　2022年还出现了很多有特点甚至达到很高艺术成就的中小成本影片，体现出这十年电影产业改革发展的成果，也展现出电影领域的创新力量。《妈妈！》在呈现疾病体验的基础上进一步将其用作一种对于个体生命记忆的隐喻，并在家庭结构中完成了独特的主题表达。《不要再见啊，鱼花塘》则来自于一位青年创作者对于电影艺术的坚持探索，该片以极简化的视听语言刻画出极丰富的生活细节，缝合出一个独特的记忆世界。张律导演的《漫长的告白》用含蓄隽永的风格将爱情和友情的故事叙述得令人柔肠寸断。上述这些电影都集中体现出电影艺术的人文价值，密切关注时代变革之下个体心灵世界的变化。关注现实烟火，温暖人性社会，体现出国产片在创作态度上一种有意无意的选择，其中的部分影片在坚持艺术探索的同时也获得了较好的市场效果。这再次印证了：可能不是观众不看好电影，而是我们的电影确实还不够好。

　　成长中的青年电影人让电影更贴近现实

　　这一年，青年电影人爆发出生机勃勃的创作力量。与过去青年创作更喜欢幻想类型、IP改编、青春爱情等不同，他们更加关注现实生活、关注普通人命运、关注“渺小”个体在大时代中的沉浮，甚至形成了一种现实主义“新浪潮”的雏形。

　　《人生大事》是青年导演刘江江的处女作，他毕业于西南政法大学的新闻专业，长期在地方台拍摄栏目剧。凭借这部影片，刘江江获得本年度中国电影金鸡奖最佳导演处女作奖。文牧野是电影学院的科班出身，2018年凭借处女作《我不是药神》被观众所认知，《奇迹·笨小孩》延续了他对普通人生存境遇的描摹，并使其凭借此片获得第36届大众电影百花奖最佳导演奖和第十七届中国长春电影节金鹿奖最佳编剧。此外，《万里归途》的导演饶晓志也是“80后”导演，先后编剧执导了《无名之辈》《人潮汹涌》等具有现实主义特点的影片。

　　这些年轻一代导演的现实主义创作都有较为鲜明的共性：一是在叙事上熟练地使用故事节拍表，通过不断增强的戏剧性水平来吸引观众；二是依靠快节奏、密信息营造出符合现代观众需求的视听感受，提升了现实主义创作的影院性；三是拓展情感与效果的多样性，严肃话题不排除轻松表达，个体故事关联宏观的社会表意，通过最后的大团圆结局净化焦虑、激励人心。同时，这些导演也积极地拥抱商业元素，并且将这些资源较好地整合到创作需求中。现实主义情怀、现代电影视听语言、现代青年审美心理的把握，本年度的青年电影人让我们看到了中国电影“讲好中国故事”的另一种可能。

　　只有广袤的高原才能托举起摩天的高峰

　　中国电影的高峰之路、中国电影的强国之路，一定是建立在产业发展、市场繁荣基础之上的。2022年，由于供给不足和疫情防控的双重影响，加上观众娱乐方式的变化等等，影院市场几乎进入了十年来的最低点。2023年，随着疫情防控形势的变化，中国电影必然会渐渐走向复苏，电影管理机构、产业主体和从业者将凝聚起越来越强烈的发展共识，完成中国电影新的龙腾虎跃。

　　进一步激活产业链，扩大国产影片特别是具有商业带动性影片的供给，持续提升电影创作品质，当是第一要务。2022年电影档期的极化现象尤其显著，高票房电影全部来自春节档、暑期档和国庆档。在热门档期中，尽管影片艺术上存在种种“硬伤”，但只要本身具有一定商业品质，基本上都能够获得较好的票房，像《独行月球》《这个杀手不太冷静》《新神榜·杨戬》《喜羊羊与灰太狼之筐出未来》等成熟的类型化和IP转化作品都获得了商业成功。这一年里，中国电影人在发布会、电影节、研讨会、总结会等各个场合，都对供给侧的危机展开了建设性的反思与讨论。虽然疫情给电影业带来的影响有望在一段时间内基本结束，但未来市场和创作仍然会受到其他客观因素的影响。不论外部环境风云变幻，只有电影人做出真正不辜负观众期待的好电影，中国的电影创作和电影产业才会在新的发展阶段越来越好。

　　电影市场的繁荣还需要扩大对海外高质量影片的进口力度，推动丰富多元的世界电影进入中国市场。2022年不多的引进片中，《侏罗纪公园3》和《阿凡达：水之道》的票房成绩都冲入年度前十，此外，“名侦探柯南”“航海王”“神奇动物”等成熟IP的电影也都取得了上亿的票房。但是，总体上引进片对于电影市场的贡献相当有限，票房过亿的影片仅有11部，市场占有率也只是刚刚超过20%。未来，在保证国产电影占有率优势的前提下，可以增加世界各国优秀电影引进的数量和效率。这不仅能够促进中国电影市场和电影行业的健康发展，也有利于院线的长远经营和行业信心的提振。在中外电影文化充分互鉴的基础上，中国电影企业要进一步努力走向世界。只有更多的中国企业成为国际企业，更多的中国电影受到世界观众的好评，才能够有效增强向世界讲好中国故事、将中国故事变成世界故事的能力。

　　在题材规划、创作策划、生产安排、发行档期等诸多方面，中国电影都需要在新形势下有新思考、新举措、新改革。电影要最大限度地满足不同的观众以及观众的不同需求，要以人民为中心、以人民满意不满意为试金石。归根结底，百花怒放、万紫千红才是中国电影真正的春天，希望中国电影用厚实的高原支撑起人们期待已久的新的高峰。（作者尹鸿系中国影协副主席、清华大学新闻与传播学院教授；梁君健系清华大学新闻与传播学院副教授）

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）